hematologi II fibrinolisis dan antifibrinolitik

 HEMATOLOGI

Hematologi adalah ilmu dalam bidang kesehatan yang mempelajari tentang darah, organ pembentuk darah dan jaringan limforetikuler serta kelainan kelainan yng timbul darinya. Melanjutkan pembahasan mengenai hematologi sebelumya, kali ini akan dibahas mengenai fibrinolisis dan antifibrinolitik.

a.   Fibrinolisis

Fibrinolisis merupakan mekanisme pecahnya benang fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang berguna mencegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh. Trombosis merupakan pembentukan gumpalan atau bekuan darah yang tidak normal, yang terjadi bila terdapat gangguan pada jalur pembekuan darah dan pemecahan fibrin. Obat yang dapat mengaktifkan kerja fibrinolisis dapat juga menyembuhkan penyakit seperti embolisme paru-paru, daninfark myocardial yang disebabkan karena adanya gumpalan darah yang menghalangi aliran darah.

Proses fibrinolisis dimulai dengan masuknya aktivator ke sirkulasi. Aktivator plasminogen akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, baik plasminogen yang terikat fibrin maupun plasminogen bebas. Plasmin terikat fibrin akan menghancurkan fibrin menjadi fibrin degradation products (FDP). Plasmin bebas akan dinetralkan oleh antiplasmin, jika antiplasmin tidak cukup maka plasmin bebas dapat menghancurkan fibrinogen dan protein lain seperti FV, FVIII, hormon, dan komplemen. Jika yang dihancurkan oleh plasmin adalah cross-linked fibrin maka akan dihasilkan D dimer, tetapi pada penghancuran fibrinogen tidak dihasilkan D dimer, jadi D dimer dapat membedakan fibrinolisis dengan fibrinogenolisis.

Fibrinolitik bekerja sebagai trombolitik dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk membentuk plasmin, yang mendegradasi fibrin dan kemudian memecah trombus. Manfaat obat trombolitik untuk pengobatan infark miokard telah diketahui dengan pasti. Yang termasuk dalam golongan obat ini di antaranya streptokinase, urokinase, alteplase, dan anistreplase.

Urokinase

Dosis:

instilasi ke dalam lintas arteriovena, 5000-25.000 UI dalam 2-3 mL injeksi NaCl 0,9%.

Infus intravena, 4400 UI/kg bb selama 10 menit, kemudian 4400 unit/kg bb/jam selama 12 jam pada embolisme paru atau 12-24 jam pada trombosis vena dalam. Penggunaan intraokuler 5000 UI dalam 2 mL injeksi NaCl 0,9%.

Farmakodinamik

Urokinase mengacu pada zat enzim dengan protease serum serin aktif (serin sebagai asam amino). Urokinase memiliki banyak kesamaan dengan plasminogen dan mengubahnya menjadi plasmin dengan hidrolisis ligamen arginin-valin. Trombi fibrinous dapat larut di bawah pengaruh sifat trombolitik protease plasmin.

Keadaan aktif plasma yang diinduksi oleh Urokinase meningkatkan penurunan dosis tergantung jumlah plasminogen dan fibrinogen, dan juga meningkatkan kandungan produk hidrolisis fibrin dan fibrinogen. Produk hidrolisis mempengaruhi pengurangan pembekuan darah dan meningkatkan efek heparin. Sifat seperti itu muncul sepanjang hari setelah administrasi Urokinase.Transformasi plasminogen yang diinduksi ke plasmin dapat dihambat oleh asam epsilon-aminokaproat, traneksamik dan aminobenzoat. Penghambat ini tidak memberikan efek potentiating pada sifat anti-koagulasi fibrin dan fibrinogen dalam sirkulasi.

Farmakokinetik

Urokinase disuntikkan ke arteri atau masuk ke pembuluh darah dengan suntikan atau infus.

Absorbsi : memiliki waktu paruh yang singkat yaitu 20 menit, tetapi bertahan sampai 82 menit.

Metabolisme : waktu paruh 10-20 menit

Eliminasi : pada urin dan empedu

Interaksi obat : heparin, antikoagulan oral, aspirin, antiplatelet, sefalosforin, NSAID.

Alteplase

Dosis:

Infark miokard, rejimen dipercepat (dimulai dalam 6 jam). Awal, injeksi intravena 15 mg, diikuti dengan infus 35 mg selama 60 menit (total 100 mg selama 90 menit); pada pasien dengan berat badan kurang dari 65 kg, dosis diturunkan.

Infark miokard, terapi awal diberikan dalam 6-12 jam: Awal, injeksi intravena 10 mg, diikuti dengan infus intravena 50 mg selama 60 menit. Kemudian 4 kali infus intravena 10 mg selama 30 menit (total 100 mg selama 3 jam; maksimal 1,5 mg/kg bb pada pasien dengan berat badan kurang dari 65 kg).

Embolisme paru, injeksi intravena 10 mg selama 1-2 menit, diikuti dengan infus intravena 90 mg selama 2 jam; maksimal 1,5 mg/kg bb pada pasien dengan berat badan kurang dari 65 kg.

Stroke akut, (terapi harus dimulai dalah 3 jam), meliputi intravena 900 mcg/kg bb (maksimal 90 mg) selama 60 menit; 10% dosis diberikan melalui injeksi intravena; Lansia. Tidak dianjurkan untuk usia diatas 80 tahun.

Farmakokinetik

Absorbsi : thrombolysis efek pada infark arteri coroner biasanya terjadi <1 jam setelah mulai terapi. Lysis dari embolit pulmonal biasanya terjadi antara 2-6jam setelah mulai terapi.

Metabolisme : Pembersihan alteplase umunya dilakukan oleh hati yang kemudian melepaskan produk degradasi ke dalam darah.

Eliminasi : Dieksresikan melalui urin

Waktu paro : Pasien dengan MI akut : rata-rata 3,6-4,6 menit untuk fase distribusi awal, fase eliminasi rata-rata 39-53 menit. Pasien dengan penyakit thrombo-oklusif : rata-rata 4,4 dan 26,5 menit

Streptokinase

Farmakodinamik

Streptokinase akan bergabung dengan plasminogen dan membentuk kompleks enzim. Kompleks enzim tersebut akan memecahkan ikatan antara asam amino valin dan arginin pada plasminogen lainnya (bukan plasminogen yang terlibat dalam pembentukan kompleks enzim). Akibatnya, plasminogen berubah menjadi bentuk aktifnya, yaitu plasmin. Selanjutnya, plasmin akan mendegradasi fibrin-fibrin pada trombus sehingga sumbatan/clot darah dapat terurai.

farmakokinetik

Waktu paruh : 20-82 menit

Eliminasi : pada system retikuloendotelial

Dosis :

Diberikan secara intravena 1,5 juta IU pada infark miokard, pada thrombosis vena akut, emboli paru atau emboli diberikan 250.000 IU loading dose selama 30 menit diikuti 100.000 IU/jam (diberikan selama 24 jam).

b.     Antifibrinolitik

Antifibrinolitik adalah golongan obat yang digunakan untuk menigkatkatkan hemoestasis, terutama ketika fibrinolisis berkontribusi terhadap pendarahan. Pendarahan fibrinolitik dapat berhubungan dengan komplikasi bedah dan gangguan hematologi seperti trombositopenia, hemofilia, sirosis hati dan penyakit neoplastik. Obat ini bekerja secara reversibel dengan memblok ikatan lisin pada plasminogen, sehingga mencegah aktivasi plasmin dan mengehentikan lisis dari fibrin terpolimerisasi.

Salah satu obat antifibrinolitik adalah asam traneksamat, yang digunakan untuk membantu menghentikan pendarahan.

Struktur Kimia Asam Traneksamat

Dilihat dari bentuk molekul, baik asam traneksamat maupun asam ε-aminokaproat merupakan analog sintetis dari asam amino lisin. Artinya secara struktur bentuknya mirip dengan lisin. Asam trankesamat sendiri merupakan sebuah molekul trans-stereoisomer dari asam 4-(aminometil)sikloheksan-karboksilat. Adapun berat molekul dari asam traneksamat adalah 157. Sebagai analog lisin, asam traneksamat akan menempati binding site lisin di plasmin dan menghalangi interaksi antara plasmin dengan fibrin/fibrinogen. Ikatan asam traneksamat dengan fibrin ini 6 – 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan asam ε-aminokaproat.

 

Dosis Lazim Asam Traneksamat

Dosis oral (PO) dari asam traneksamat adalah 1 – 1,5 g (15 – 25 mg/kg berat badan) dua sampai tiga kali sehari. Adapun untuk intrvena (IV) pemberiannya adalah 0,5 – 1 gram dengan injeksi pelan tiga kali sehari.

Pemberian alternatifnya adalah pemberian awal injeksi 0,5 – 1 gram kemudian diiukti infus 25 – 50 mg/kg kontinu selama 24 jam. Dosis ini harus dikurangi menjadi 5 – 10 mg/kg IV apabila pasien mengalami gangguan fungsi ginjal.

 

Farmakodinamik

asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik. Namun, lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin. Di susunan saraf pusat (SSP), asam traneksamat dapat berikatan dengan reseptor GABAA sehingga menyebabkan hambatan proses GABA-mediated-inhibition di SSP. Dampak dari hambatan ini adalah hipereksitabilitas sistem saraf yang dapat memicu kejang. Memang pada percobaan pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal.

Farmakokinetik

Konsenterasi maksimum asam traneksamat dalam plasma dapat dicapai dalam jangka waktu 3 jam setelah pemberian oral. Adanya makanan dalam sistem pencernaan tidak mempengaruh absorpsi maupun parameter farmakokinetik lainnya dari obat.

Setelah injeks IV dari 1 g asam traneksmat, proses eliminasi mengikuti 3 fase eksponensial dengan 95% obat diekskresikan tanpa perubahan di urin. Totak clearence sekitar 6,6 – 7 L/jam (110 – 116 mL/menit). Adapun total ekskresi urin dari segi kuantitas obat adalah 959 mg/g. Dosis intravena 10 mg/kg berat badan didapat di urin pada saru jam pertama pemberian IV. Ekskresi total naik sampai 45% setelah 3 jam dan sekitar 90% setelah 24 jam.

Dengan konsenterasi plasma 5 – 10 mg/L, asam traneksamat secara lemah (sekitar 3%) terikat ke protein plasma dengan hampir sebagian besar obat terikat ke plasminogen. Obat dapat menembus sawar darah otak dan berdifusi secara cepat ke cairan sendi dan membran sinovial. Adapun tingkat ekskresi asam traneksamat di air susu kecil hanya sekitar 1% dari konsenterasi puncak dari plasma. Obat ini juga dapat melewati sawar darah plasenta namun tidak dideteksi keluat melalui air liur.

Dari data in vitro maupun in vivo, kadar efektif obat asam traneksamat dalam plasma adalah 5 – 10 mg/mL atau 10 – 15 mg/mL. Pemberian 10 mg/kg dalam 20 menit diikuti dengan infus 1 mg/kg/jam akan mencapai kadar plasma asam traneksamat sebesar 28 – 31 mg/L.

Adapun untuk mencapai inhibisi total dari fibrinolisis, dibutuhkan dosis loading 30 mg/kg berat badan dan diikuti dengan infus rumatan 16 mg/kg berat badan per jam. Dari pengamatan diperoleh bahwa dosis 1 gram asam traneksamat secara intravena dapat memberi inhibisi optimal sistem fibrinolitik selama 8 jam.

 Interaksi Obat

Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamat yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius. Risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase. Asam traneksamat juga dapat memperburuk efek prokoagulan dari tretinoin pada pasien dengan leukemia promielositik akut. Selain itu, pemberian bersamaan dengan rt-PA dapat mengurangi efikasi kedua jenis obat.

Indikasi Pemberian Asam Traneksamat

Indikasi penggunaan asam trankesamat dapat dibagi dalam kondisi prosedur bedah, ginekologi, trauma, dan kondisi medis.

Efek Samping

efek samping yang sering dilaporkan adalah nyeri kepala, mual, muntah, diare, dispepsia, dismenorea, pusing, nyeri pinggang, baal, dan anemia.

sumber 

Durachim, A. dan D. Astuti. 2018. Hemostasis, Jakarta, Pusdik SDM Kesehatan.

Indijah, S.W. dan P. Fajri. 2016. Farmakologi, Jakarta, Pusdik SDM Kesehatan.

 

Permasalahan

1.  Jelaskan famakodinamik dan farmakokinatik asam ε-aminokaproat
2. Dilihat dari bentuk molekul, asam traneksamat maupun asam ε-aminokaproat merupakan analog sintetis dari asam amino lisin, secara struktur memiliki bentuk mirip, jelaskan hubungan struktur dan aktivitas dari asam traneksamat dan asam ε-aminokaproat, dan mana yang mempunyai efek yang palimg baik?
3. Bagaimana farmakodinamik dari alteplase?