Hematologi (I) pembekuan Darah dan Antikoagulan

hematologi 

Hematologi adalah ilmu dalam bidang kesehatan yang mempelajari tentang darah, organ pembentuk darah dan jaringan limforetikuler serta kelainan kelainan yng timbul darinya. Darah adalah cairan yang ada pada tubuh sebagai alat transportasi berfungsi untuk mengirimkan zat-zat dan oksigen yang dibutuhkan oleh jaringan tubuh, mengangkut bahan-bahan kimia hasil metabolisme dan juga sebagai pertahanan tubuh  terhadap virus atau bakteri.

1.     Hemostasis

Hemostasis adalah proses pembentukan bekuan darah di dinding pembuluh darah untuk mencegah kehilangan darah ketika tetap mempertahankan darah dalam kondisi cair dalam sistem vaskular yang merupakan sekumpulan mekanisme sistemik, kompleks dan saling berhubungan, berkerja untuk mempertahankan keseimbangan antara koagulasi dan antikoagulasi.

mekanisme proses penghentian perdarahan yaitu :

1.      spasme pembuluh darah

2.      pembentukan sumbat platelet

3.      pembekuan darah (koagulasi)

4.      penutupan pembuluh darah yang rusak secara permanen oleh jaringan fibrosa.

 

Faktor Koagulasi atau Pembekuan

Faktor-faktor pembekuan darah adalah glikoprotein, yang kebanyakan diproduksi dihepar dan disekresi ke sirkulasi darah. Tabel berikut ini menunjukan daftar faktor-faktor pembekuan darah yang dinyatakan dalam angka Romawi, serta sinonim dan beberapa sifat-sifatnya.

faktor-faktor pembekuan darah disintesis di hati, faktor II, VII, IX dan X, begitu juga faktor XI, XII, XIII, dan faktor V. Sebagian besar faktor-faktor pembekuan darah ada dalam plasma, pada keadaan normal ada dalam bentuk inaktif dan nantinya akan dirubah menjadi bentuk enzim yang aktif atau bentuk kofaktor selama koagulasi.1,2,3 Faktor-faktor pembekuan darah diklasifikasikan ke dalam beberapa group berdasarkan fungsinya. Faktor XII, faktor XI, prekallikrein, faktor X, faktor IX, faktor VII, dan protrombin merupakan zimogen dari serine protease akan dirubah menjadi enzim yang aktif selama pembekuan darah. Sedangkan faktor V, faktor VIII, highmolecular Beberapa -weight kininogen (HMWK), dan tissue factor yang terdapat di ekstravaskuler dan harus kontak dengan darah untuk berfungsi, bukan merupakan proenzim tetapi berfungsi sebagai kofaktor. Faktor V, faktor VIII, dan HMWK harus diaktifasi agar berfungsi sebagai kofaktor. Faktor X, faktor IX, faktor VII, dan protrombin disebut faktor-faktor yang tergantung vitamin K ( vitamin K-dependent factor), karena untuk pembentukannya yang sempurna memerlukan vitamin K. Protein-protein ini mengandung residu asam amino yang unik, gcarboxyglutamic acid (Gla). Vitamin K terdapat dalam sayur-sayuran yang berwarna hijau dan juga disintesis oleh bakteria di dalam usus. Vitamin K berfungsi sebagai suatu kofaktor yang penting untuk sintesis faktor II, faktor VII, faktor IX, faktor X, protein C dan protein S, dimana vitamin K merupakan kofaktor penting yang diperlukan untuk menyelesaika n post-translational dari sintesis faktor-faktor pembekuan yangtergantung vitamin K, yaitu untuk reaksi karboksilasi dari asam glutamat menjadi residu g-carboxyglutamic acid. Residu Gla adalah tempat ikatan ke protein-protein ini dan diperlukan untuk interaksinya dengan fosfolipid membran. Kegagalan dalam karboksilasi yang terjadi pada defesiensi vitamin K atau pada beberapa kelainan hati ( cirrhosis, hepatocelluler carcinoma), terjadi penumpukan faktor-faktor pembekuan dengan tidak ada atau penurunan gamma-carboxylation sites. No n- atau descarboxylated protein ini juga disebut protein-induced in vitamin K absence (PIVKA). Pada pembuluh darah yang rusak, kaskade koagulasi secara cepat diaktifasi untuk menghasilkan trombin dan akhirnya untuk membentuk solid fibrin dari soluble fibrinogen, memperkuat plak trombosit primer. Koagulasi dimulai dengan dua mekanisme yang berbeda, yaitu proses aktifasi kontak dan kerja dari tissue factor. Aktifasi kontak mengawali suatu rangkaian dari reaksi-reaksi yang melibatkan faktor XII, faktor XI, faktor IX, faktor VIII, prekalikrein, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), dan platelet factor 3 (PF-3). Reaksi-reaksi ini berperan untuk pembentukan suatu enzim yang mengaktifasi faktor X, dimana reaksi-reaksi tersebut dinamakan jalur instrinsik ( intrinsic pathway).

Sedangkan koagulasi yang dimulai dengan tissue factor, dimana suatu interaksi antara tissue fcktor ini dengan faktor VII, akan menghasilkan suatu enzim yang juga mengaktifasi faktor X. Ini dinamakan jalur ekstrinsik ( extrinsic pathway). Langkah selanjutnya dalam proses koagulasi melibatkan faktor X dan V, PF-3, protrombin, dan fibrinogen. Reaksi-reaksi ini dinamakan jalur bersama ( common pathway). Jalur ekstrinsik dimulai dengan pemaparan darah ke jaringan yang luka. Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan ( tissue factor) berasal dari luar darah. Pemeriksaan Protrombin Time (PT) digunakan untuk skrining jalur ini. Apabila darah diambil secara hati-hati sehingga tidak terkontaminasi cairan jaringan, darah tersebut masih membeku didalam tabung gelas. Jalur ini disebut jalur intrinsik, karena substansi yang diperlukan untuk pembekuan ada dalam darah. Jalur intrinsik dicetuskan oleh kontak faktor XII dengan permukaan asing. Partial thromboplastin time (PTT) dan activated PTT (aPTT) adalah monitor yang baik untuk jalur ini. Kedua jalur akhirnya sama -sama mengaktifasi faktor X, dan disebut jalur bersama.

 

Jenis obat pembekuan darah

Asam Traneksamat

Struktur Kimia Asam Traneksamat

Dilihat dari bentuk molekul, baik asam traneksamat maupun asam ε-aminokaproat merupakan analog sintetis dari asam amino lisin. Artinya secara struktur bentuknya mirip dengan lisin. Asam trankesamat sendiri merupakan sebuah molekul trans-stereoisomer dari asam 4-(aminometil)sikloheksan-karboksilat. Adapun berat molekul dari asam traneksamat adalah 157. Sebagai analog lisin, asam traneksamat akan menempati binding site lisin di plasmin dan menghalangi interaksi antara plasmin dengan fibrin/fibrinogen. Ikatan asam traneksamat dengan fibrin ini 6 – 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan asam ε-aminokaproat.

Dosis Lazim Asam Traneksamat

Dosis oral (PO) dari asam traneksamat adalah 1 – 1,5 g (15 – 25 mg/kg berat badan) dua sampai tiga kali sehari. Adapun untuk intrvena (IV) pemberiannya adalah 0,5 – 1 gram dengan injeksi pelan tiga kali sehari.

Pemberian alternatifnya adalah pemberian awal injeksi 0,5 – 1 gram kemudian diiukti infus 25 – 50 mg/kg kontinu selama 24 jam. Dosis ini harus dikurangi menjadi 5 – 10 mg/kg IV apabila pasien mengalami gangguan fungsi ginjal.

Farmakodinamik

asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik. Namun, lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin. Di susunan saraf pusat (SSP), asam traneksamat dapat berikatan dengan reseptor GABAA sehingga menyebabkan hambatan proses GABA-mediated-inhibition di SSP. Dampak dari hambatan ini adalah hipereksitabilitas sistem saraf yang dapat memicu kejang. Memang pada percobaan pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal.

Farmakokinetik

Konsenterasi maksimum asam traneksamat dalam plasma dapat dicapai dalam jangka waktu 3 jam setelah pemberian oral. Adanya makanan dalam sistem pencernaan tidak mempengaruh absorpsi maupun parameter farmakokinetik lainnya dari obat.

Setelah injeks IV dari 1 g asam traneksmat, proses eliminasi mengikuti 3 fase eksponensial dengan 95% obat diekskresikan tanpa perubahan di urin. Totak clearence sekitar 6,6 – 7 L/jam (110 – 116 mL/menit). Adapun total ekskresi urin dari segi kuantitas obat adalah 959 mg/g. Dosis intravena 10 mg/kg berat badan didapat di urin pada saru jam pertama pemberian IV. Ekskresi total naik sampai 45% setelah 3 jam dan sekitar 90% setelah 24 jam.

Dengan konsenterasi plasma 5 – 10 mg/L, asam traneksamat secara lemah (sekitar 3%) terikat ke protein plasma dengan hampir sebagian besar obat terikat ke plasminogen. Obat dapat menembus sawar darah otak dan berdifusi secara cepat ke cairan sendi dan membran sinovial. Adapun tingkat ekskresi asam traneksamat di air susu kecil hanya sekitar 1% dari konsenterasi puncak dari plasma. Obat ini juga dapat melewati sawar darah plasenta namun tidak dideteksi keluat melalui air liur.

Dari data in vitro maupun in vivo, kadar efektif obat asam traneksamat dalam plasma adalah 5 – 10 mg/mL atau 10 – 15 mg/mL. Pemberian 10 mg/kg dalam 20 menit diikuti dengan infus 1 mg/kg/jam akan mencapai kadar plasma asam traneksamat sebesar 28 – 31 mg/L.

Adapun untuk mencapai inhibisi total dari fibrinolisis, dibutuhkan dosis loading 30 mg/kg berat badan dan diikuti dengan infus rumatan 16 mg/kg berat badan per jam. Dari pengamatan diperoleh bahwa dosis 1 gram asam traneksamat secara intravena dapat memberi inhibisi optimal sistem fibrinolitik selama 8 jam.

 Interaksi Obat

Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamat yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius. Risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase. Asam traneksamat juga dapat memperburuk efek prokoagulan dari tretinoin pada pasien dengan leukemia promielositik akut. Selain itu, pemberian bersamaan dengan rt-PA dapat mengurangi efikasi kedua jenis obat.

Indikasi Pemberian Asam Traneksamat

Indikasi penggunaan asam trankesamat dapat dibagi dalam kondisi prosedur bedah, ginekologi, trauma, dan kondisi medis.

Efek Samping

efek samping yang sering dilaporkan adalah nyeri kepala, mual, muntah, diare, dispepsia, dismenorea, pusing, nyeri pinggang, baal, dan anemia.

2.  Antikoagulan

Antikoagulan adalah obat untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan/ koagulasi. Anti koagulan dapat dikelompokkan berdasarakan tempat kerja obat, adapun klasifikasinya sebagai berikut :

Heparin

Heparin merupakan mukoipolisakarida yang terdiri dari glukosamin sulfat dan asam glukoronat. Secara farmakologis, heparin berfungsi sebagai antikoagulan yang mempunyai efek langsung sebagai antitroombin III, akan tetapi dapat juga bekerja dengan melepaskan plasmimogen aktifator jaringan dan tissuefactor fatway inhibitor (TPFI) dari end otel. TPFI ini dapat menekan /menetralisir pembentukan faktor Xa, sehingga tidak terjadi pembekuan.

Heparin dibagi atas dua golongan yaitu : unfractioned heparin (UH) dan low molekuler weight heparin (LMWH).

Unfractioned Heparin (UH)

Dosis pemberian UH diberikan dengan dosis inisial 5000 U bolus IV , kemudian dilanjutkan dengan drip 1000 U/jam, dosis ini harus selalu dievaluasi dan disesuaikan untuk mendapatkan nilai aPTT 1,5- 2,5 kontrol, aPTT diperiksa setiap 4-6 jam. Lama pemerian heparin biasanya 5 hari, kemudian dilanjutkan dengan antikoagulan oral.

Low Molekuler Weight Heparin (LMWH)

LMWH berasal dari degradasi UH, dibandingkan UH, LMWH memiliki beberapa keuntungan, yaitu:

·         LMWH merupakan polisakarida dengan berat molekul 4000-6000 dalton, dibandingkan dengan UH 12.000-14.000 dalton, ukuran yang kecil ini menyebabkan LMWH memiliki aktivitas anti Xa dan Iia yang lebih tinggi.

·         LMWH diabsorbsi secara konsisten melalui pemberian subkutan dengan bioavaibilitas 85%, dibandingkan 15% UH, dan diekskresikan melaui ginjal dengan waktu paruh 3,504,5 jam dibandingkan dengan UH 1,5 jam. Pada pemberian LMWH, aPTT tidak akan memanjang sehingga tidak diperlukan evaluasi secara berkala. Sehingga dapat diberikan pada pasien dengan rawat jalan.

Dari berbagai laporan, dilaporkan bahwa LMWh lebih aman, efektif dan memiliki efek yang lebih baik terhadap regresi trombus dibandingkan dengan UH.

LMWH diberikan secara subkutan, 1-2 kali sehari dengan dosis :

 - Enoksaparin (lovenox) : 100 U/KgBB, sekali sehari atau 40 mg setiap 12 jam.

 - Nadroparine (fraksiparin) : 4000 U subkutan , diberikan setiap 12 jam

 - Dalteparin (Fragmin) 120 U/KgBBsubkurtan setiap 12 jam

 

Fondaparinux

Fondaparinux berkerja sebaai inhibitor faktor Xa dengan berikatan dengan anti trombin III (AT III). Fondaparinux memiliki potensi 300 kali menetralisis faktor Xadengan berikan dengan AT III sehingga menghambat kaskasde koagulasi. Fondapatinux tidak menginhibisi trombin (faktor IIa) dan fungsi trombosit, sehingga pada dosis yang direkomendasikan tidak akan berefek terhadap aktivitas fibrinolitik atau pritrombin time (PT).

Fondapatinux diberikan secara subkutan dengan bioavaibilitas 100 % dan mencapai kadar puncak 3 jam setelah penyuntikan. Eliminasi melalui urine dalam bentuk tidak diubah pada yang memiliki fungsi ginjal normal dengan waktu paruh eliminasi 17-21 jam.

Dosis fondapatinux untuk profilaksis DVT 2,5 mg seklai sehari, sedangkan untuk terapi DVT dan emboli paru 5 mg (BB 100kg) subkutan sekali sehari diberikan umumnya minimal 5 hari sampai INR dari walfari 2-3.

 

Vitamin K antagonis (Warfarin)

Warfarin merupakan anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin K yang berperan dalam pembekuan darah sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX dan X. Warfarin bekerja di hati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein prekursornya. Karena waktu paruh dari masing-masing faktor pembekuan darah tersebut, maka bila terjadi deplesi faktor Vll waktu protrombin sudah memanjang. Tetapi efek anti trombotik baru mencapai puncak setelah terjadi deplesi keempat faktor tersebut. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru dibentuk bukan terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi. Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan, penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.

Dosis

Dosis inisial dimulai dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin baru dilakukan setiap hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas terapeutik. Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat. Interval yang dianjurkan adalah 1-4 minggu.

Indikasi

· Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung, serta sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard(FDA approved).

· Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung.

Farmakokinetik

· Absorbsi sempurna secara oral dengan puncak plasma selama 4 jam.

· 99 % terikat protein plasma.

· Terdistribusi kecil (0,4 l/kg) dengan pemberian IV ataupun IM.

· Proses antikoagulan 24 jam setelah pemberian, kadar puncak 72-96 jam.

 · Durasi kerja: 2-5 jam; konsistensi dengan paruh waktu vitamin Kdependent clothing factors: F.II (60 jam) ; VII (4-6 jam) ; IX (24 jam) ; X (48-72 jam) ; protein C dan S (8-30 jam).

· Metabolisme: secara aktif oleh enzim sitokrom P-450.

· Tereliminasi oleh metabolisme hepar dengan kecepatan 0,2 l/h/70Kg).

· Waktu paruh ± 1 minggu, terjadi 20-60 jam, ±40 jam.

· 92 persen dieksresikan di urin dan feses.

Farmakodinamik

· Sintesis protrombin dihambat 50% saat konsentrasi Warfarin mencapai 1,5 mg.

· Absorbsinya berkurang bila ada proses digestif

Kontraindikasi

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias, dll.

Interaksi obat

Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil, hidantoin, glukagon, kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat, karbamazepin dll.

Efek samping

Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus.

 

Daftar pustaka

Durachim, A. dan D. Astuti. 2018. Hemostasis, Jakarta, Pusdik SDM Kesehatan.

Kurniawan, L. B. dan  M. Arif. 2013. Hemostasis Berlandaskan Sel Hidup (In Vivo). Indonesian Journal Of Clinical Pathology And Medical Laboratory. Vol. 19 (3):204-210.

Indijah, S.W. dan P. Fajri. 2016. Farmakologi, Jakarta, Pusdik SDM Kesehatan.

 

Permasalahan

1. Mengapa penggunaan asam traneksamat bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi meningkatkan resiko terjadinya trombisis ?

2.      Apa resiko yang akan terjadi jika penggunaan warfarin bersamaan dengan obat golongan kortikosteroid ?

3.      Heparin dibagi atas dua golongan yaitu unfractioned heparin (UH) dan low molekuler weight heparin (LMWH), Dari berbagai laporan, dilaporkan bahwa LMWh lebih aman, efektif dan memiliki efek yang lebih baik terhadap regresi trombus dibandingkan dengan UH, pertanyaannya, mengapa LMWh lebih aman, efektif dan memiliki efek yang lebih baik terhadap regresi trombus dibandingkan dengan UH?