Antihistamin (II) Turunan Propilamin dan Turunan Fenotiazin

 antihistamin

1.      Turunan propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin. E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin jenuh antara lain :

1.     1. Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat .  Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali.

2.     2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3.     3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-samin levorotatori yang lebih aktif.

4.    4. Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat, senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

5.    5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Beberapa turunan propilamin tidak jenuh antara lain :

1.    1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya.

2.    2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl . (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridin mono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus. Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H₁

Feniramine maleat

Dosis

Ophthalmic

Konjungtivitis alergi

Anak: ≥6 thn: Pheniramine maleate 0,3% dalam kombinasi dengan naphazoline hydrochloride 0,025%: 1 atau 2 tetes pada mata yang terkena hingga 4 kali sehari.

Dewasa: Pheniramine maleate 0,3% dalam kombinasi dengan naphazoline hydrochloride 0,025%: 1 atau 2 tetes di mata yang terinfeksi hingga 4 kali sehari.

Oral

Profilaksis mabuk perjalanan

 Anak: Sebagai maleat: 5-10 tahun: Setengah tablet 45 mg sampai tiga kali sehari

> 10 thn: Sirup: 15-30 mg dua kali sehari atau dua kali sehari.

Tablet: Hingga 45 mg tiga kali sehari.

Dosis maksimal: 3 mg/kg per hari. Ambil dosis pertama setidaknya 30 menit sebelum bepergian.

Dewasa: Sebagai maleat: Sirup: 15-30 mg dua atau tiga kali sehari. Tablet: Hingga 45 mg tiga kali sehari. Maks: 3 mg/kg per hari.

Ambil dosis pertama setidaknya 30 menit sebelum bepergian.

Kondisi alergi

Anak: Sebagai maleat: 5-10 tahun: Setengah tablet 45 mg sampai tiga kali sehari; > 10 thn: Sirup: 15-30 mg dua kali sehari atau dua kali sehari. Tablet: Hingga 45 mg tiga kali sehari.

Dosis maksimal: 3 mg/kg per hari.

Dewasa: Sebagai maleat: Sirup: 15-30 mg dua atau tiga kali sehari. Tablet: Hingga 45 mg tid. Maks: 3 mg/kg per hari.

Lansia: Seperti maleat: Sirup: 15-30 mg dua kali sehari atau dua kali sehari. Tablet: Hingga 45 mg tiga kali sehari.

Dosis maksimal: 3 mg/kg per hari.

Farmakokinetik

Absorpsi: Mudah diserap dari saluran pencernaan. Konsentrasi plasma puncak dalam 1-2,5 jam.

Metabolisme: Dimetabolisme menjadi N-desmethylpheniramine dan N-didesmethylpheniramine.

Ekskresi : Melalui urin (sebagai obat dan metabolit yang tidak berubah).

Waktu paruh :terminal: 8-17 jam (feniramin maleat IV); 16-19 jam (oral).

Farmakodinamik

Obat ini bekerja dengan cara memblokir zat alami tertentu (histamin) yang dibuat tubuh selama reaksi alergi. Dengan memblokir zat alami lain yang dibuat oleh tubuh (asetilkolin), ini membantu mengeringkan beberapa cairan tubuh untuk meredakan gejala seperti mata berair dan pilek.

Efek samping

Oral

·    Sedasi.

·   Reaksi hipersensitivitas.

·   Kelesuan, pusing, tinitus, ketidakmampuan untuk berkonsentrasi, tidak terkoordinasi,                    mudah tersinggung, insomnia dan tremor.

·   Mual, muntah, diare, kolik, nyeri epigastrium, anoreksia, mulut kering dan sembelit.

·   Retensi urin.

·   Palpitasi, sakit kepala.

·   Penglihatan kabur, peningkatan tekanan intraokular.

·   Kelemahan otot.

·   diskrasia darah mis. agranulositosis, anemia hemolitik.

Ophthalmic

Pupil mata membesar sementara, mata merah (terlalu sering digunakan).

Interaksi obat dengan obat lain

Dapat menutupi ototoksisitas yang dihasilkan oleh antibiotik aminoglikosida. Berpotensi Fatal: Potensiasi depresi SSP oleh alkohol, sedatif, opioid, barbiturat, hipnotik, narkolepsi. Dapat meningkatkan efek antimuskarinik MAOIs, atropin dan TCA.

Klorfeniramin maleat

Klorfeniramin maleat diindikasikan untuk gangguan alergi (antialergi) pada kulit termasuk urtikaria, pruritus, gigitan serangga, beberapa alergi obat dan alergi akibat kontak tanaman. Hal ini juga efektif dalam mengurangi gejala musiman, batuk dan flu, migrain, mabuk (motion sickness), mual/muntah dan perennial rhinitis alergi seperti bersin, gatal hidung dan konjungtivitis.

Dosis

Dosis Anak-anak:

Oral

Usia 1 - 6 tahun : Dosis lazim 1 mg setiap 6 - 12 jam, maksimum 6 mg per hari

Usia 6 - 12 tahun : Preparat standar: dosis lazim 2 mg setiap 4 - 6 jam, maksimum 12 mg

per hari

Preparat selanjutnya: dosis lazim 8 mg sekali sehari

Subkutan (SC)

Dosis lazim 87,5 ug/kg, diberikan 4 kali sehari

Dosis Dewasa:

Oral

Preparat standar: dosis lazim 4 mg setiap 4 - 6 jam, maksimum 24 mg sehari

Preparat selanjutnya: dosis lazim 8 - 12 mg setiap 12 jam

IV lambat , IM , SC

Dosis lazim 10 - 20 mg, maksimum 40 mg sehari

Farmakokinetik

ABSORBSI dan Bioavailabilitas

Diserap dengan baik setelah pemberian oral, tetapi hanya 25-45% (tablet konvensional) atau 35-60% (larutan) dari dosis tunggal yang mencapai sirkulasi sistemik sebagai obat tidak berubah. Bioavailabilitas sediaan extended-release berkurang dibandingkan dengan tablet konvensional atau larutan oral. Konsentrasi plasma puncak umumnya terjadi dalam waktu 2-6 jam setelah pemberian tablet oral konvensional atau larutan oral.

Onset

Efek antihistamin jelas dalam waktu 6 jam setelah dosis tunggal.

Durasi

Efek antihistamin dapat bertahan selama ≥24 jam.

Distribusi

Mengalami distribusi cepat dan luas; Namun, distribusi belum sepenuhnya diketahui. Ikatan Protein plasma Sekitar 69-72%.

Metabolisme

Mengalami metabolisme substansial dalam mukosa GI selama penyerapan dan efek lintas pertama melalui hati. Dimetabolisme Cepat dan ekstensif terutama menjadi minimal 2 metabolit tak dikenal dan monodesmethylchlorpheniramine dan didesmethylchlorpheniramine.

Eksresi

Diekskresikan dalam urin.

Waktu paruh

Eliminasi Terminal paruh chlorpheniramine adalah sekitar 12-43 jam.

Eliminasi Terminal waktu paruh pada anak-anak adalah sekitar 9,6-13,1 jam (kisaran: 5,2-23,1 jam).

Terminal eliminasi waktu paruh pada pasien dengan gagal ginjal kronis yang menjalani hemodialisis adalah sekitar 280-330 jam.

Farmakodinamik

Mekanisme kerja chlorpheniramine sebagai antagonis H1, adalah berkompetisi dengan aksi dari histamin endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius, dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien.

Chlorpheniramine maleat memiliki efek antikolinergik, dan sedatif ringan. Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin obat ini, juga memiliki efek antiemetik, antimotion sickness, dan antivertigo, berhubungan dengan kerja obat dalam memengaruhi antikolinergik pusat. Obat antagonis H1 klasik, dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat. Chlorpheniramine yang digunakan secara topikal, dapat meredakan pruritus.

Interaksi obat

Pemberian klorfeniramin maleat bersama depresan susunan saraf pusat lainnya seperti alkohol, barbiturat, hipnotik, analgesik opioid, obat penenang dan antipsikotik dapat meningkatkan sedasi. Klorfeniramin maleat akan meningkatkan kerja antimuskarinik pada atropin, antidepresan trisiklik dan monoamine oksidase inhibitor (MAOIs). Antihistamin seperti klorfeniramin maleat dapat menyembunyikan tanda-tanda peringatan dari kerusakan yang disebabkan obat ototoxic (obat yang memiliki efek buruk terhadap saraf kedelapan atau organ-organ pendengaran dan keseimbangan) seperti aminoglikosida. Klorfeniramin maleat dapat menekan reaksi histamin pada kulit dengan ekstrak alergen. Penggunaannya harus dihentikan beberapa hari sebelum dilakukan tes kulit.

Efek samping

Efek sedasi seperti sedikit mengantuk sampai tertidur nyenyak, kelelahan, pusing serta inkoordinasi.  Efek samping lainnya yaitu gangguan saluran cerna seperti mual, muntah, diare, sembelit, anoreksia, nafsu makan meningkat dan nyeri epigastrum. Efek antimuskarinik seperti penglihatan kabur, susah buang air kecil, disuria, mulut kering dan sesak dada. Efek sentral seperti hipotensi, kelemahan otot, tinitus, euforia dan terkadang sakit kepala. Stimulasi SSP paradoksal dapat terjadi seperti insomnia, gugup, takikardia, tremor dan kejang.

Turunan Fenotiazin

Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik. Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan  tidak bercabang dan  hilangnya substitusi dalam cincin aromatik. Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi  sedatif dan durasinya lama. Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan.

Turunan  Fenotiazin

 1. Prometazin Hidroklorida USP ; Phenergan HCl; (±)-10-(2-dimetil-aminopropil)fenotiazin monohidroklorida

Garam ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda yang larut dalam air, alcohol  dan kloroform. Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin, senyawa ini juga mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja  obat analgetik dan sedatif. Memperpanjang rantai samping dan substitusi gugus  lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik. Dipakai juga untuk pemakaian lokal karena mempunyai  efek anestesi lokal.

2. Trimeprazin Tartrat USP ;  Temaril tartrate;  (±) - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat

Berupa serbuk kristal putih  yang mudah larut dalam air dan alkohol. Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin. Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.

3. Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydro-chloride ;  (±)-10-[(1-metil-3-pirolidinil)  metil] fenotiazin monohidroklorida

 Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit karakteristik. Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan secara oral untuk efek antipruritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

Berdasarkan sifat tindakan farmakologisnya, ada 2 kelompok utama obat ini:

1. Derivatif 10-alkil (efek neuroleptik, sedatif dan anti alergi); (Promazin, Promethazine, Chlorpromazine, Levomepromazine, Trifluoperazin).

2. Turunan 10-asil (digunakan dalam pengobatan penyakit kardiovaskular); (Moracizin dan Etatsizin)

Klorpromazin

Chlorpromazine adalah suatu antagonis dopamin yang bertindak sebagai antipsikosis dalam tatalaksana skizofrenia, depresi, dan gangguan tingkah laku.

Dosis:

oral : 10-25 mg, tiap 4-6 jam. Anak 500 mcg/kg bb tiap 4-6 jam; 15 tahun maksimal 40 mg/hari, 6-12 tahun maksimal 75 mg/hari.

Injeksi intramuskular : dosis awal 25 mg, kemudian 25-50 mg tiap 3-4 jam sampai muntah berhenti. Anak: 500 mcg/kg bb tiap 6-8 jam (15 tahun maksimal 40 mg/hari, 6-12 tahun maksimal 75 mg/hari).

Farmakodinamik

Klorpromazin adalah antagonis yang sangat efektif dari reseptor dopamin D2 dan reseptor serupa, seperti D3 dan D5 . Tidak seperti kebanyakan obat lain dari genre ini, obat ini juga memiliki afinitas tinggi untuk reseptor D1 . Memblokir reseptor ini menyebabkan berkurangnya ikatan neurotransmitter di otak depan, menghasilkan banyak efek berbeda. Dopamin , yang tidak dapat berikatan dengan reseptor, menyebabkan umpan balik yang menyebabkan neuron dopaminergik melepaskan lebih banyak dopamin. Oleh karena itu, saat pertama kali mengonsumsi obat tersebut, pasien akan mengalami peningkatan aktivitas saraf dopaminergik. Akhirnya, produksi dopamin dari neuron akan turun secara substansial dan dopamin akan dikeluarkan dari celah sinaptik . Pada titik ini, aktivitas saraf menurun drastis; blokade reseptor yang terus-menerus hanya menambah efek ini. Klorpromazin bertindak sebagai antagonis (agen pemblokiran) pada berbagai reseptor postsinaptik dan presinaptik:

Reseptor dopamin (subtipe D 1 , D 2 , D 3 dan D 4 ), yang menjelaskan sifat antipsikotik yang berbeda pada gejala produktif dan tidak produktif, dalam sistem dopamin mesolimbik bertanggung jawab untuk efek antipsikotik sedangkan blokade dalam sistem nigrostriatal menghasilkan ekstrapiramidal efek. Reseptor serotonin (5-HT 2 , 5-HT 6 dan 5-HT 7 ), dengan sifat anxiolytic, antidepresan dan antiagresif serta redaman efek samping ekstrapiramidal , tetapi juga menyebabkan penambahan berat badan dan kesulitan ejakulasi. Reseptor histamin ( reseptor H 1 , memperhitungkan sedasi, efek antiemetik, vertigo, dan penambahan berat badan). Reseptor α 1 - dan α 2 -adrenergik (memperhitungkan sifat simpatolitik, penurunan tekanan darah, refleks takikardia, vertigo, sedasi, hipersalivasi dan inkontinensia serta disfungsi seksual, tetapi juga dapat melemahkan pseudoparkinsonisme kontroversial. Juga terkait dengan penambahan berat badan sebagai akibat penyumbatan reseptor alfa 1 adrenergik). Reseptor asetilkolin muskarinik M 1 dan M 2 (menyebabkan gejala antikolinergik seperti mulut kering, penglihatan kabur, konstipasi, kesulitan atau ketidakmampuan untuk buang air kecil, sinus takikardia , perubahan elektrokardiografik dan hilangnya ingatan, tetapi tindakan antikolinergik dapat mengurangi efek samping ekstrapiramidal).

Farmakokonetik

Metabolisme

CYP2D6 , CYP1A2 dimediasi menjadi lebih dari 10 metabolit utama. Rute utama metabolisme termasuk hidroksilasi, oksidasi N, sulfoksidasi, demetilasi, deaminasi, dan konjugasi. Ada sedikit bukti yang mendukung perkembangan toleransi metabolik atau peningkatan metabolisme klorpromazin karena enzim hati mikrosomal setelah beberapa dosis obat.

Tmax :1–4 jam (Oral); 6–24 jam (IM)

T1/2 : 30 jam

Ekskresi : Urine (43–65% setelah 24 jam)

Efek samping

Efek samping yang umum termasuk masalah gerakan , kantuk , mulut kering, tekanan darah rendah saat berdiri , dan peningkatan berat badan.  Efek samping yang serius mungkin termasuk gangguan gerakan permanen yang berpotensi permanen tardive dyskinesia , sindrom neuroleptik maligna , penurunan ambang kejang yang parah, dan rendahnya kadar sel darah putih . Pada orang lanjut usia dengan psikosis akibat demensia, hal itu dapat meningkatkan risiko kematian. Tidak jelas apakah aman untuk digunakan dalam kehamilan .

Daftar pustaka

Indijah, S.W. dan P. Fajri. 2016. Farmakologi, Jakarta, Pusdik SDM Kesehatan.

Sari, F.. dan S.W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru Dibidang Dermatologi. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol.47 (1) : 51-57.

Permasalahan

1.      Seseorang pasien mempunyai alergi terhadap cuaca dingin, pasien tersebut mengkonsumsi antihistamin CTM setiap hari, namun semakin hari, CTM tersebut kurang memberikan efek, yakni pasien masih merasakan alerginya meskipun telah menkonsumsi CTM tersebut. Pertanyaannya, apakah yang harus dilakukan agar pasien tersebut sembuh dari alergi terhadap cuaca dinginnya ?

2.      Jelaskan apa yang menyebabkan Trimeprazin memiliki efek lebih cepat dibandingkan prometazin

3.      Klorpromazin memiliki efek antipsikosis, jika digunakan secara terus menerus apakah akan menyebabkan ketergantungan?